發(fā)布時(shí)間：2022-05-09發(fā)布人：泰林醫藥
? 三迭紀已成為全球3D打印藥物領(lǐng)域專(zhuān)利布局最完整且申請數量最多的機構。
有沒(méi)有想過(guò)藥片生產(chǎn)也能像蛋糕裱花一樣，通過(guò)“五花八門(mén)”的原輔料層層堆疊，就能做出“隨心所欲”的形狀和結構？
有沒(méi)有想過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)也能根據臨床需求自由設計，一次給藥出現多個(gè)峰值，或者是，藥物在特定時(shí)間或到達胃腸特定部位時(shí)血藥濃度才開(kāi)始上升？
技術(shù)平臺型公司三迭紀正在嘗試運用其首創(chuàng )的藥物3D打印技術(shù)，將上述科學(xué)假想化為現實(shí)。全球已知公開(kāi)進(jìn)入FDA注冊申報階段的第二款和第三款3D打印藥物產(chǎn)品，均來(lái)自三迭紀公司。
藥物3D打印本質(zhì)上與3D打印類(lèi)似。3D打印采用“分層打印，逐層疊加”的增材制造方式。藥物3D打印也同樣可依據計算機模型，實(shí)現固體制劑內部結構靈活構建，同時(shí)還賦予藥物生產(chǎn)數字化屬性——這是3D打印制藥與傳統制藥最大的區別。因此，藥物3D打印被認為是制藥技術(shù)的底層革命。其讓制藥從自動(dòng)化走向數字化，今后還有望從數字化走向智能化，這將為藥片結構設計復雜度提升、個(gè)性化給藥和按需制造等創(chuàng )造基礎條件。若用汽車(chē)行業(yè)類(lèi)比，藥物3D打印類(lèi)似于燃油車(chē)向新能源汽車(chē)的轉型，其帶來(lái)的不僅是動(dòng)力來(lái)源的改變，更是汽車(chē)應用和出行方式的重構，隨著(zhù)自動(dòng)駕駛等成為可能，汽車(chē)也從單純的交通工具轉變?yōu)樾碌囊苿?dòng)空間。國內外已有多家企業(yè)參與3D打印制藥技術(shù)的探索和開(kāi)發(fā)，并形成各自不同的技術(shù)路線(xiàn)。比如，材料擠出成型技術(shù)、粘合劑噴射成型技術(shù)、粉末床熔融成型技術(shù)和光聚合固化技術(shù)，這4種3D打印技術(shù)都被嘗試應用于制藥（各技術(shù)的特點(diǎn)及應用場(chǎng)景詳見(jiàn)下圖）。
藥物3D打印技術(shù)分類(lèi) 來(lái)源|《藥物3D打印行業(yè)報告》沙利文
三迭紀首創(chuàng )的基于擠出原理的熱熔擠出沉積（MED，Melt Extrusion Deposition）技術(shù)，是一條與其他公司均不相同的藥物3D打印技術(shù)路線(xiàn)。該技術(shù)在藥片生產(chǎn)時(shí)，可直接將粉末狀的原輔料混勻熔融成可流動(dòng)的半固體，再以高精度擠出，層層打印成型，因此適用于具有復雜內部三維結構藥物制劑的生產(chǎn)制造。三迭紀的3D打印藥物研發(fā)目標是實(shí)現藥物程序化控制釋放，即文章開(kāi)頭提到的藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)按需設計，MED 3D打印技術(shù)為這一目標實(shí)現提供了重要基礎。根據三迭紀創(chuàng )始人、首席執行官成森平博士介紹，三迭紀MED 3D打印技術(shù)可以幫助拓寬藥物緩控釋的應用范圍邊界。三迭紀基于“劑型源于設計”的理念，其依據治療需要的藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)，對藥物制劑內部采用獨特的三維結構設計，可精準實(shí)現藥物釋放時(shí)間、部位和速率的程序化控制，還可對藥物釋放方式進(jìn)行靈活組合，從而為需要高難度制劑技術(shù)的新分子藥物產(chǎn)品開(kāi)發(fā)提供解決方案，也可以通過(guò)改變藥物的代謝動(dòng)力學(xué)開(kāi)發(fā)更具臨床價(jià)值的改良型新藥產(chǎn)品。
如低溶解度、低滲透性即BCS 4類(lèi)的藥物，其一次性釋放后在體內的生物利用度很低，而加大劑量通常又會(huì )引起嚴重的毒副作用，但傳統制劑手段不論是滲透泵技術(shù)還是無(wú)定型技術(shù)，實(shí)現這類(lèi)藥物的緩控釋都存在較大困難。而三迭紀可根據產(chǎn)品治療需要的PK曲線(xiàn)，利用MED 3D打印技術(shù)生產(chǎn)出多腔室藥片結構，實(shí)現藥品在體內的分階段、分部位釋放，從而在提高療效、服用便利度的同時(shí)降低副作用。另外，三迭紀的MED 3D打印生產(chǎn)線(xiàn)，在產(chǎn)能、成本和數字化生產(chǎn)方面也具備一定的優(yōu)勢。其工藝過(guò)程無(wú)需制備線(xiàn)材，也沒(méi)有二次加熱。同時(shí)MED可有效實(shí)現原料藥和輔料粉末的混合、熔融和輸送，為連續化進(jìn)料和打印提供底層技術(shù)支持，因此可實(shí)現高效率、高通量的規?；a(chǎn)，做到生產(chǎn)成本、效率可與傳統緩控釋產(chǎn)品比擬。同時(shí)，MED 3D打印可同時(shí)在藥物制劑設計、制劑開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)制造和產(chǎn)品供應四方面實(shí)現數字化。制劑設計數字化即可使用計算機軟件及模型，通過(guò)MED 3D打印技術(shù)對3D打印藥片的尺寸、結構及處方組成等進(jìn)行靈活設計。制劑開(kāi)發(fā)數字化是將傳統的長(cháng)周期試錯型制劑開(kāi)發(fā)模式轉變?yōu)榭稍O計、可調控的數字化開(kāi)發(fā)方式，能根據目標釋藥行為設計劑型結構和處方。同時(shí)，MED制藥專(zhuān)用3D打印規?；a(chǎn)線(xiàn)可利用過(guò)程分析技術(shù)（PAT），如引入高精度相機、傳感器等設備，對產(chǎn)品質(zhì)量實(shí)時(shí)控制，無(wú)需太多人工參與，在提升產(chǎn)品質(zhì)量同時(shí)又進(jìn)一步降低生產(chǎn)成本。例如，藥品的質(zhì)檢在傳統生產(chǎn)模式下，只能采用抽檢方式進(jìn)行。而MED 3D打印規?；a(chǎn)線(xiàn)，可對每片藥的生產(chǎn)過(guò)程做到實(shí)時(shí)數據記錄，并反饋給數據中心，自動(dòng)完成全部產(chǎn)品檢驗，行內稱(chēng)之為100% QC。而在產(chǎn)品供應階段，MED的模塊化產(chǎn)線(xiàn)設計和連續化生產(chǎn)方式可通過(guò)柔性生產(chǎn)來(lái)滿(mǎn)足不同規模市場(chǎng)供應需求，其產(chǎn)能可在幾十片到幾千萬(wàn)片間靈活調整。因此，從產(chǎn)品IND申報直至上市都可采用同一套生產(chǎn)設備，另外也能同時(shí)匹配罕見(jiàn)病和常見(jiàn)病藥物的生產(chǎn)。“由于工程學(xué)技術(shù)的突破，三迭紀的產(chǎn)能已能滿(mǎn)足重磅藥物全球供應的需求，目前可達到幾千萬(wàn)片的年產(chǎn)能規模，未來(lái)還有進(jìn)一步放大的潛力?！背缮浇榻B說(shuō)，“三迭紀的設備分成不同的模塊，因此產(chǎn)能大小可通過(guò)不同模塊的排列組合來(lái)自由調節。不論是想做出幾十片幾百片的藥片，還是實(shí)現幾千萬(wàn)甚至上億片的年產(chǎn)能，都可以像搭樂(lè )高積木那樣把生產(chǎn)線(xiàn)搭建出來(lái)?！?/span>
目前，三迭紀已成為全球3D打印藥物領(lǐng)域專(zhuān)利布局最完整且申請數量最多的機構，其改變了3D打印母技術(shù)和專(zhuān)利此前集中在歐美國家的情況。截止到2022年4月底，三迭紀的專(zhuān)利申請涵蓋藥物三維結構劑型設計、3D打印藥物專(zhuān)有設備和3D打印數字化藥物開(kāi)發(fā)方法3大類(lèi)22個(gè)專(zhuān)利家族156項專(zhuān)利申請，核心專(zhuān)利在中國、美國、歐洲和日本等10余個(gè)主要醫藥市場(chǎng)國家均有布局。事實(shí)上，藥物3D打印最終實(shí)現并不容易，其面臨技術(shù)和監管兩大門(mén)檻，且兩者互相交錯。因此，從事藥物3D打印的公司，需同時(shí)對3D打印設備的整機設計和制造、制藥工藝和藥物劑型設計所需的輔料研究、以及藥物釋放機制等多方面，具備獨立研發(fā)和技術(shù)創(chuàng )新能力，其設備和工藝亦需滿(mǎn)足各國法規監管要求。而單純從事3D打印設備設計及生產(chǎn)的公司，通常缺乏對制藥的深刻理解，對此難以駕馭。首先，開(kāi)展藥物3D打印的公司，需能按照藥用材料、高精確度及不同生產(chǎn)工藝的要求，對生產(chǎn)設備進(jìn)行自主設計和組裝。其次，藥物的制造材料與其他行業(yè)3D打印材料有很大區別，同時(shí)3D打印中藥用輔料承擔的功能及工藝參數也與傳統制藥差異較大，企業(yè)需要對藥用輔料進(jìn)行系統性研究。另外，藥物3D打印參與者亦需具備藥物新劑型研究能力，能夠對3D打印藥片，開(kāi)展完整的結構制劑設計和研究。這當中涉及藥學(xué)、材料科學(xué)、機械設計、軟件開(kāi)發(fā)等多學(xué)科多專(zhuān)業(yè)，且每個(gè)技術(shù)方向此前都沒(méi)有成熟的模式可以借鑒，均需從頭開(kāi)始搭建科學(xué)研究體系。而技術(shù)開(kāi)發(fā)逐漸成形后，還需通過(guò)產(chǎn)品注冊申報與監管部門(mén)合作，共同制定新技術(shù)的法規和指南，并實(shí)現產(chǎn)品和技術(shù)的監管通關(guān)。三迭紀創(chuàng )始人、首席執行官成森平博士和聯(lián)合創(chuàng )始人、首席科學(xué)官李霄凌教授，分別是連續創(chuàng )業(yè)者和藥劑學(xué)方面的專(zhuān)家，同時(shí)團隊成員擁有很多學(xué)科背景，因此彼此能夠形成互補。監管層面總體對藥物3D打印技術(shù)的發(fā)展還是表現出支持態(tài)度。比如，美國FDA于2014年成立新興技術(shù)小組（Emerging Technology Team, ETT），幫助和鼓勵醫藥行業(yè)實(shí)施創(chuàng )新技術(shù)，2017年FDA又發(fā)布促進(jìn)新興技術(shù)用于制藥創(chuàng )新的行業(yè)指南，其中藥物3D打印是重點(diǎn)支持的戰略方向。國內監管部門(mén)也已關(guān)注到藥物3D 打印技術(shù)的發(fā)展，2019年國家藥審中心（CDE）專(zhuān)家即在期刊上發(fā)文展望3D 打印技術(shù)的應用前景及挑戰，文中提到監管部門(mén)將不斷完善相關(guān)法規，與業(yè)界共同推動(dòng)3D 打印在制藥行業(yè)的應用。2021年，CDE又發(fā)布關(guān)于公開(kāi)征求ICH指導原則《Q13：原料藥和制劑的連續制造》意見(jiàn)的通知，藥物3D打印連續化生產(chǎn)技術(shù)也與此法規息息相關(guān)。三迭紀也表示，其與中美兩國的監管部門(mén)溝通都較為順暢，企業(yè)在遞交3D打印藥物產(chǎn)品臨床研究申請時(shí)，需提前與監管部門(mén)對新技術(shù)進(jìn)行溝通講解，該過(guò)程沒(méi)有遇到太大挑戰，都在按計劃推進(jìn)。 從具體產(chǎn)品審批進(jìn)度看，國外早期進(jìn)展相對更快。Aprecia公司研發(fā)的Spritam于2015年獲FDA批準上市，成為全球首個(gè)獲批上市的3D打印藥品。Aprecia采用的是粉末粘結3D打印技術(shù)（PB），其擁有的ZipDose技術(shù)平臺可用于3D打印藥品的大規模制造。Spritam的主要成分是抗癲癇藥物左乙拉西坦，其僅需少量液體或唾液即可迅速崩解，在口腔中崩解時(shí)間約為1~15s，可滿(mǎn)足有吞咽困難的癲癇患者的用藥需求。此外國外還有德國默克、默沙東等多家公司加入3D打印藥物開(kāi)發(fā)，各自采用了不同的3D打印制造技術(shù)，但目前都處于早期技術(shù)探索階段。三迭紀通過(guò)505(b)(2)途徑向FDA遞交IND申請的兩款產(chǎn)品，均為瞄準跨國藥企專(zhuān)利尚未到期的小分子重磅炸彈藥物，同時(shí)利用公司程序化控制釋放技術(shù)對原研產(chǎn)品進(jìn)行改良。第一款產(chǎn)品是T19，于2021年1月獲美國FDA臨床研究許可。該產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎癥狀的晝夜節律相匹配，患者睡前服藥后，血藥濃度會(huì )在清晨關(guān)節僵硬、疼痛、功能障礙等癥狀最嚴重時(shí)達到峰值，之后維持相對穩定的日間濃度。另一款產(chǎn)品T20，于2022年3月獲得FDA臨床研究許可。T20對標的是目前市場(chǎng)上銷(xiāo)售額最高的一款抗凝藥物，原研藥的給藥方案是一天兩次，T20將此簡(jiǎn)化為一天一次給藥，提高患者的用藥順應性，降低漏服帶來(lái)的風(fēng)險。T20的活性成分即是一種體內溶解度低、滲透性也較低的藥物分子，采用一天一次的用藥方案，其生物利用度存在挑戰，原研公司此前也多次嘗試。三迭紀將藥片分為多個(gè)腔室，并根據藥片在胃、腸不同段的吸收率分配各腔室劑量和釋放時(shí)間，讓一次給藥即能達到原來(lái)兩次給藥相似的效果，同時(shí)增強了服用的便利性。此外，第三款產(chǎn)品T21也已于2021年12月獲FDA臨床試驗申請前會(huì )議積極回復。T21是一款結腸靶向遞送藥物，該藥物可精確遞送到結腸局部發(fā)揮作用，從而大幅降低用藥劑量及全身暴露引起的副作用，提高藥物使用安全性，未來(lái)有望擴大原研產(chǎn)品的臨床用藥人群。目前，三迭紀的產(chǎn)品研發(fā)還在向更寬廣的領(lǐng)域繼續拓展。三迭紀的產(chǎn)品與它的商業(yè)模式相對應，分為自主研發(fā)全球T系列產(chǎn)品和可行性研究服務(wù)/合作開(kāi)發(fā)D系列產(chǎn)品兩種主要的商業(yè)模式。T系列即上述提到的T19、T20等，這部分產(chǎn)品由公司自主研發(fā)，計劃在合適的時(shí)機尋找合作，對外許可全球權利。D系列產(chǎn)品則一開(kāi)始即利用三迭紀的技術(shù)，與合作對象共同開(kāi)發(fā)。根據三迭紀介紹，D系列產(chǎn)品有一部分屬于未上市創(chuàng )新藥，雙方合作目的在于完成高難度制劑的開(kāi)發(fā)，另外也有以尋找市場(chǎng)差異化為目的的505(b)(2)產(chǎn)品合作研發(fā)正在進(jìn)行。而涉及的合作對象有跨國藥企，也有來(lái)自中國的大型制藥企業(yè)及生物技術(shù)公司。三迭紀將公司的發(fā)展分成為多個(gè)階段。其中從2015~2019年是1.0階段，屬于公司的技術(shù)開(kāi)發(fā)期，戰略是知識產(chǎn)權驅動(dòng)。公司從2020~2025年進(jìn)入2.0階段，這一階段重點(diǎn)聚焦產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化拓展，秉承“開(kāi)放戰略”，通過(guò)開(kāi)放技術(shù)資源，和全球藥企進(jìn)行合作，實(shí)現新興技術(shù)的商業(yè)化，其中包括三個(gè)細分目標：利用先導產(chǎn)品完成技術(shù)概念驗證，走通產(chǎn)品注冊上市之路，以及從產(chǎn)品對外許可或技術(shù)授權中獲得商業(yè)化認可，讓大家看到新興技術(shù)的商業(yè)化前景。“目前三項目標的落地均取得階段性進(jìn)展。在技術(shù)概念驗證上，三迭紀的MED 3D打印生產(chǎn)線(xiàn)年產(chǎn)能已達數千萬(wàn)片，可以用于產(chǎn)品規?；a(chǎn)；其次從去年開(kāi)始，三迭紀已通過(guò)對外合作取得技術(shù)授權收入。接下來(lái)公司期待能走通監管道路，實(shí)現產(chǎn)品在美國、中國、歐洲等多個(gè)國家和地區上市”，成森平表示當下三迭紀正積極推進(jìn)產(chǎn)品臨床研究的進(jìn)行，并與包括FDA、NMPA以及EMA在內的各國監管部門(mén)進(jìn)行積極溝通。與此同時(shí)成森平已經(jīng)開(kāi)始暢想2026年開(kāi)始的3.0階段目標：“這一階段會(huì )持續很長(cháng)的時(shí)間，直至三迭紀成為一家具有全球影響力的智能制藥公司?！?/span>
